图片正中间的太极显示,阴阳两极不时维持在平衡的状态,是人体健康的基础。从免疫学的理解,健全的免疫系统则有赖於阴阳细胞因子, 在人体五脏六腑中平均的散布保持阴阳平衡。
正气的来源,免疫系统的组成
三年来新冠病毒的侵袭对人体身心健康的影响及破坏的程度,都与病毒的特性,个人原体质的差异,年龄的不同,个人的基础病症有密切的关系。中华传统医学认为,人身体质健康的标准,可由人的“正气内存”而定;正气是无形,非实体之物,看不见摸不着,是内在的气,因人而异的行使保护身心健康的免疫功能。传统中医也认为,正气是由人有生以来先天的元气,及后天由呼吸空气而得的“宗气”及水谷精微由脾胃升化之“卫气”及“营气”的统一组合而形成。
30年来笔者从事病毒及免疫学的研究工作,从中察觉到(参阅2012年2月《怡和世纪》十六期P07-09),中医所谓的“正气”实际上是由有形的,实体之物(免疫细胞) 所分泌的具有阴阳两极的细胞因子(Th-1和M-1分泌的细胞因子为阳性与Th-2和M2分泌的细胞因子为阴性), 相生相克功能的表现(下图)。“正气”不单有阳性功能与阴性功能之分,也有特异性及非特异性抗拒外邪病毒功能之别 1。
分泌阳性细胞因子的Th-1细胞(左,红色)及分泌阴性细胞因子的Th-2细胞(右,蓝色)为主要阴阳细胞因子的来源;阴阳细胞因子在相生相克的动力下不时维持阴阳的平衡。这些细胞因子除了正面的抗毒,灭毒的功能之外,阴阳细胞因子若发生不平衡的撞击,对人体组织器官反而会造成极大的伤害。
以巨噬细胞(M)为例,若受到病菌的感染及阳性细胞因子(gamma-IFN ,LPS)的刺激(左,中),M 细胞即会转化为M-1细胞,放射出炎性细胞分子来杀灭病毒,并能克制毒瘤的增生。但是过量的炎症则会产生免疫过敏破坏人体器官。
巨噬细胞若在阴性细胞因子(IL4, IL13)的影响下(右,中)则转化为M-2细胞。M-2细胞分泌的是抗炎性分子,有消炎作用,也有修复被损害伤口的功能,但是过量的M-2细胞分子,则能促进肿瘤的生长。
正气是免疫系统中发挥综合性免疫功能主要的细胞因子。正气是由源于母体非特异性的自然免疫,及来自环境具有特异性功能的适应性免疫所组成的。黄帝内经的正气可认为就是自然免疫与适应性免疫功能统一的组合。
正气不足,外邪入侵 2
中医名言“正气内存,外邪不干”。正气是维持平衡(动态性的平衡)来抗拒外来病菌,病毒感染的根本。
正气平衡的主动力有赖于两方之气:1.先天之气(元气)为一方,2.后天的气(宗气,营气,卫气)为另一方。先天之气是定量的,来自母体,随着年龄增长的需要,不断消耗,慢慢消失。然而后天之气是不定量的;主要是来自肺部的空气,肠胃五谷精微经过脾脏的升化而成。两方之气取长补短;消耗元气补充后天之气的不足,才能保持正常动态性的平衡,才能避免外邪的内侵。
因此在不同的阶段,正气都是处于动态性的平衡。岁月流逝,人入老年,两方之气也衰退,虽然正气还是保持平衡,但其抗拒外邪的力度也起了变化;小孩子的正气兴盛,动态平衡力度高,抗菌能力强,因此面对外邪干扰时,便能在很短的时间内控制外邪的侵害。可是对於老年者,因为正气不足(动态平衡力度弱)面对外邪入侵时,就不容易恢复健康,甚至也因为病菌的感染,可由急性演变成慢性疾病,导致慢长的后遗症。
先天之气,“元气”,自然免疫的功能
类似中医对”元气”的理解,自然免疫保护身体健康的机制可分四点:
1. 人体皮肤自然地可以避免外邪的入侵。
2. 和外界病毒直接接触的鼻喉等器官内表层细胞有阻碍病毒入侵的粘膜层。
除了这两点重要的抗拒病菌的机制之外,自然免疫还有另外两种重要的抗拒外邪的生理功能:
3. 当任何人体细胞受到病毒感染时,细胞就能即时激活细胞内自然存在的-种细胞因子,第一型干扰素(T1-IFN)。T1-IFN 类似“先天元气”具有自卫能力;T1-IFN 有“先促进后压制”炎症的功能,首先是通过促进炎症的产生,即时毁灭病毒,修补被病毒破坏的伤处;随后则减缓与协调适当的炎症反应,促进后天的适应性免疫反应。
4. 自然免疫系统中有三类重要的白血细胞;即Macrophages(M 巨噬细胞),Neutrophils(中性粒细胞)和Mast Cells(肥大细胞)。这些白血细胞在第一时间接触到任何病菌时,即会引导炎症的产生来毁灭病菌的内侵,这种炎症的反应是自然非特异性的。可是三种白血细胞中只有Macrophage一种,除了具有非特异性自然免疫功能外,还有根据病毒特点作专一特异性3 引导的适应性免疫反应。
新冠病毒(SARS-CoV-2)对元气自然免疫功能的损伤
可是,新冠病毒具有反抗自然免疫的机制;当病毒突破了患者的皮肤及粘膜两层的障碍后,病毒能第一时间生产非结构性的蛋白质,用以控制T1-IFN的抗毒功能(Ref, X. Lai , et.al., Nature Communication, July 30, 2020);病毒的非结构性蛋白质能先压制T1-IFN引导炎症的功能,使病毒本身能安全地在细胞内繁殖,然后才转换为促进“T1-IFN引发炎症的功能”,导致过量炎症的产生干扰患者正常的免疫反应。“先压制后促进”的结果不单协助病毒成功繁殖,也让病毒在细胞内累积大量会引起炎症的蛋白质(包括病毒高炎性的S蛋白质),随时都能刺激对各器官筑成破坯性的炎症反应。当被病毒感染的细胞发生破裂时,细胞内完整的病毒颗粒及多种蛋白质都散发到血液中,随着血液的循环散播到各器官(呼吸气道,神经系统,心脏,肠道,肾脏等)引起各种白血球细胞(Neutrophils, Eosinophils, Basophils, Macrophages, lymphocytes, etc.,)的累积,进一步激发各类急性及慢性炎症反应,形成细胞因子大风暴(Cytokines storms)。过量的炎症反应,容易混乱正常的免疫功能,也损伤了“元气”。
“后天之气” 适应性免疫功能
中医对“宗,卫,营”等后天之气,各处在不同特定器官的部位,行使维护身心健康,对抗外邪功能的描述,似乎与“适应性免疫”具有特异性对抗病毒的功能有类似之处。中医描述的宗气是分布在胸肺中,主管呼吸,贯心脉行气血。卫气为阳,温阳全身,分布在组织血管之外,具有即时对抗外邪的功能。营气为阴,运行在血液中,具有协调营养维持正气阴阳平衡的作用。
西医所述的适应性免疫系统,主要是由免疫细胞分泌阴阳两极细胞分子的功能来维持,细胞分子分布于血管内外,五脏六腑各器官组织间,具有相生相克的功能,来保持免疫系统动态性的平衡,阴性的细胞因子(IL-4,IL-10)的功能是促进液体免疫反应,生产抗体直接对抗病毒。阳性的细胞因子(Type 2 IFN,IL-2 等)的功能,则以引导细胞免疫反应,激活含有毒性的CD-8淋巴细胞(CTL)来毁灭被病毒感染的细胞。
适应性免疫系统随着人的岁数,环境的变迁,依赖分泌或阳或阴的细胞因子,应时的维持免疫系统动态性的平衡。人的一生中,因为面对多种病毒的感染,自然而然人的适应性免疫力也依据入侵病毒的特征,产生特异性的免疫反应,有效抗拒病毒,同时也累积了对病毒有特异性的免疫记忆力,能预防同样病毒重新的侵害4;这不间断的后天免疫反应过程,免不了需要消耗“元气”来维持正气的“动态性平衡”。正气动态性平衡抵抗外邪的力度也与个人年龄与体质有关,具有高效力度的“正气动态平衡”者,是以婴孩为主,30岁以下的年轻人为次,中年人的正气动态平衡力度经己下降,老年人的正气平衡效力是最虚弱的,没有了正气的平衡者,也就是设有了生命。
构成适应性免疫系统主要的成员,幼稚T淋巴细胞(元气)的来源
参与适应性免疫系统功能主要的实体细胞有Macrophage(M巨噬细胞),T lymphocyte(T淋巴细胞,包括幼稚的T淋巴细胞)及B lymphocyte(B淋巴细胞)。三种免疫细胞中,T淋巴细胞扮演重要适应性免疫协调的角色;T淋巴细胞是源自于骨髓的“元祖细胞(Progenitor cells)”,在初生婴孩免疫系统正在发育过程中,元祖细胞自然由骨髓迁移到胸腺(Thymus),在胸腺里演化成幼稚T淋巴细胞(Naive T Lymphocyte,“ NTL”),然后NTL才演化成成熟的T 淋巴细胞(mature T lymphocyte)。
面对病毒入侵时,M巨噬细胞首要的任务是将病毒噬食,然后才将病毒蛋白质的结构完整传递给幼稚的T淋巴细胞(NTL),NTL便会根据病毒的特点,在阴阳细胞因子的影响下分化成“阳性”的TH-1淋巴细胞,或者是“阴性”的TH-2 淋巴细胞;TH-1 淋巴细胞分泌的是“阳性”细胞因子(gamma IFN,TNF,and IL-2)主要是刺激具有毒性的T 淋巴细胞称为CD8-CTL的产生与复制,它能毁灭体内受到病毒感染的细胞。
TH-2淋巴细胞分泌的是阴性细胞因子(IL- 4,IL-10)主要是激活B淋巴细胞转化为浆淋巴细胞(plasma lymphocyte),由浆淋巴细胞产生具有特异性的抗体来抗拒病毒的感染。
组成高效力的适应性免疫功能,毫无疑问NTL(幼稚T淋巴细胞)的参与是重要的。
可是正如中医对元气的理解一样,NTL是定量的,NTL在人的成长中,会逐渐被消耗掉,没有增加的可能。这与人胸腺的盛衰有关,胸腺随着人的成长而老化,元祖细胞能演化成NTL的可能性也随着年龄的增长而结束。
通常人到了20岁,胸腺便开始萎缩,元祖细胞能演化成新的NTL的机率与产量也随之开始下降,人到了老年,元祖细胞演化成NTL的可能性经已不存在。此外NTL在每一次抗拒病毒入侵时,也会逐渐被消耗掉;最终没有了NTL,结果也就没有了元气。
新冠病毒对后天之气,适应性免疫功能的伤害
平时病毒入侵时,人只需适量短暂的炎性分子来引导自然免疫及适应性免疫反应。可是新冠病毒是引起高炎症的病毒,尤其是免疫力欠佳者,受到新冠病毒的感染,很容易会有过量的急性及慢性的炎症产生。炎症不单是破坏患者各器官组织也是损伤免疫系统各主要免疫细胞,比如M细胞,B细胞,CD4/C D8 T淋巴细胞的原因。
过量的炎症影响了TH-1协调细胞免疫的功能,削减了细胞免疫CTL杀毒的能力,会让残留在体内(latent infection)的其他病毒有复活的机会,也会引起单核细胞增多症(Mononucleosis)和带状疱疹(Shingles)等疾病的产生。
过量的急性炎症或长期的慢性炎症,也影响了TH-2协调体液免疫的功能,促使 不良的自身免疫B 细胞的繁殖,产生自身抗体,损害自身细胞与组织器官,恶化慢性基础病症。慢性的炎症长时间的逗留在体内,是促使慢性疾病比如心脏病、中风、癌症、痴呆、糖尿病及其他自身免疫性疾病产生的重要原因。
急性与慢性炎症也会刺激原始免疫T细胞,NTL 无节制、无间断的分化,损伤T细胞DNA的结构,引致免疫系统 (中医的元气)早衰,瘫痪细胞功能,造成细胞提前凋亡(Apoptosis),进而削减NTL淋巴细胞的原始资源。新冠病毒的感染从而缩短患者寿命。
免疫系统损伤的现象
由循环在血液中的CD4和CD8两种淋巴细胞,各自的含量及两者之间的平衡状态,可以预测免疫系统的兴盛与损伤。
一般上,CD4的数量比CD8多,CD4在500到1200 /cm之间,CD8则在150到1000/cm之间。只要CD4/CD8的比率维持在1以上,就是健康免疫系统的标准。人体受病毒感染时,血液中CD4/CD8的比率会受到影响。
科学家,Bo Diao等人(Front Immunology,May 1, 2020)检测新冠病毒患者的血液时发现,血液中两种T淋巴细胞(CD4和CD8)的数量有随着病情的严重性而减少的现象;严重的新冠病毒患者,CD4淋巴细胞可由平常的500降到300,随着病情的严重性,残留的CD4/CD8 T淋巴细胞膜都有表达PD-1及Tim-3的标志,显示“疲劳及能量衰退”的现象。PD-1,TIM-3的表达预测了T免疫细胞正处在程序性的慢慢死亡(Apoptosis)。
新冠肺炎病毒似乎是空气传染的艾滋病毒
新冠病毒感染对CD4/CD8 淋巴细胞破坏的现象,有类似于艾滋病毒最初对人免疫系统破坏的症状;艾滋病毒主要的感染媒介体是血液,但新冠病毒主要感染的途径是空气,虽然两者各属不同的病毒,可是由于感染产生对免疫系统的病变有极类似之处. 新冠病毒似乎就是由空气传染的艾滋病毒。
在1993-1999年间,笔者曾经在国际科学杂志发表了数篇有关艾滋病毒的研究文章(Viral Immunol 1994; 7(2): 81-95. AIDS Research and Human Retroviruses 1995; 11(2): 249-56, British Journal of Haematology, 1996, 95(1):145-5, British Journal of Haematology, 1999;103(4):1014-22)。研究结果明确显示,与新冠病毒对人感染后产生的病变有许多类似之处;引发持续性的炎症反应,毁灭淋巴细胞,可是艾滋病对免疫系统的伤害程度远远比新冠病毒的病变更严重,除了破坏免疫系统中各重要细胞外,艾滋病毒也毁灭免疫记忆力的免疫细胞。两者病毒的感染在不同程度上消耗人的元气,也损伤正气,这是缩短寿命,甚至是断送生命的主要原因。
作者为加拿大华裔资深微生物医学博士
注释
1 图解(图1)。
2 外邪,是多种病菌,真菌,细菌,病毒等等的总称,本文主要是以新冠病毒或只是病毒来取代外邪。
3 所谓特异性:细菌感染时,产生的适应性免疫是特异性地针对细菌,同样的当病毒感染时,特异性免疫是针对病毒而言。
4 近期“表观遗传学”Epigenetic研究报告,具有免疫记忆力的免疫细胞(CD8-CTL memory cells)因为具有抗拒凋亡(anti-apoptosis)的功能,能终生存在,且能不断复制,免疫记忆力还有世世代代谱系传承的可能;比如1918 年全球发生过的H1N1流感病毒全球大感冒,至今105 年后,部分人群体内的T免疫细胞(CTL)还具有对抗1918 年原始H1N1病毒的功能。
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