新冠肺炎疫情(COVID-19 Pandemic)全世界大蔓延至今已进入第三年了；疫情对人类的影响，无论在国际经济往来，社会秩序，身心健康，公共卫生等都造成了累积性的破坏。
2021年11月，在南非出现了一新的新冠肺炎病毒的变种Omicron BA-1 (BA-1) ，似乎给人们带来了渴望疫情结束的希望，因为此变种与以往的其他新冠肺炎病毒的变种有显著的不同；BA-1 病毒基本上是改变了新冠肺炎病毒的毒性。BA-1 病毒的感染力虽然是加倍的增加，但它对患者的致病杀伤力却变得非常的轻微。
正当2019年底中国武汉发现到原始的新冠肺炎病毒D614时，实际上该病毒已经在欧美国家流行，而且2020年1月中在欧洲原始的D614病毒已开始产生突变成G614 (图1)，在短短的两个月内，超过60%延蔓在欧洲的新冠疫情皆是因G614病毒的感染而造成的。
Omicron BA-1 杀伤力弱
此后在英国有Alpha的变种病毒，南美的Beta，巴西的Gamma和印度的Delta，这一系列病毒的感染力和杀伤力，都随着病毒的突变有逐步的增加，这种感染力与杀伤力同步增加的趋势继续到2021年11月份非洲出现的Omicron BA-1病毒为止。BA-1 病毒的感染力指数是由Delta的5升高到6，但是杀伤力比任何的变种病毒都弱，杀伤力指数降落到1 (图2) 。
面对BA-1这种具有极大传播力的病毒，好多没有接种疫苗者都很容易受其感染，即使有接种了疫苗也不能完全逃避BA-1 病毒的感染。可幸的是，BA-1对人的伤害很温和，患者有如受到普通感冒病毒感染的症状。
图1：2020年1月中,原始新冠肺炎D614病毒的基因在614部位的氨基酸 (Aspartic acid)被G氨基酸 (Glycine) 取代，形成G614变种，G614变种在3-4个月内在欧洲就完全取代了原本D614病毒。此图片显示，欧洲似乎与武汉同时或者更早，己经有原始新冠肺炎病毒D614的存在。
BA-1病毒主要是感染人的上呼吸气道，病毒不容易侵入下呼吸道，对人没有造成严重的伤害。因为有了温和的BA-1病毒的出现，给人们的错觉是疫情已到了尾声，很快的疫情将告结束。因此欧美多个国家对疫情管控的措施也松弛了下来。
图2：自2019 年11月以来，新冠肺炎病毒产生无数的突变； 此表列出部分的的变种病毒，来比较各毒株对人类的感染力与致重症的伤害力度，两者都以指数1-8来表达；1为最温和，8为最恶劣。
可是没有预料到的是，2022年初，除了BA-1之外，在非洲还有“隐蔽”了多时的BA-2突变病毒同时的存在。BA-2的传播力实际上又比BA-1更强（感染指数为7，参考图片2) 。有强感染力BA-2 病毒的存在而没有被发现的原因是：BA-2病毒的基因有一特别的（BA-1没有的）突变点，这一突变点可让BA-2 成为隐蔽的病毒，隐藏在Delta变种病毒的疫情中，默默的不间断地随着Delta病毒的感染扩散到欧美各国，成为目前疫情的最主要病毒。根据《纽约时报》2022年4月25日的报道：自从BA-2病毒的出现，美国受感染的人数每两周增加51%以上，住院率则比较平稳+4%，死亡率则下降36% 。
BA-2变种危害性极大
BA-2在临床上的表现是乐观的，但是在实验室研究BA-2病毒所得到的结果则与病毒临床上的表现有所差别；利用仓鼠与细胞组织来培养病毒，实验的结果显示，BA-2的杀伤力比起BA-1的杀伤力更恶劣。虽然两种变种病毒都能有高效力的感染仓鼠的上呼吸道，但只有BA-2病毒能与Delta病毒一样的能入侵仓鼠的下呼吸道，造成严重的肺炎。利用细胞组织培养BA-2的实验，也证实了BA-2病毒对细胞组织的破坏性是比BA-1强；BA-2病毒能溶化细胞组织的细胞膜，导致被病毒感染的细胞能与邻近健康的细胞相互溶合，形成了多核巨细胞体 (图片3)。这种在实验室看到的病状现象，非常的类似引起小孩气喘病的“呼吸道合胞病毒”的感染 (Respiratory Syncytial Viral infection in Children ) 产生的病变。由实验室的证据中说明BA-2病毒对人类的破坏非同小可，可能会与小孩呼吸道合胞病毒RSV的感染（见图）一样的严重，也可能产生严重长期的后遗症。最近在临床病症学上观察到，BA-2病毒对没接种疫苗者可致成严重的多器官后遗症。
在实验室利用细胞组织培养Omicron BA-2病毒，产生的病变类似于呼吸道合胞病毒对肺细胞的感染产生病变。图中显示RSV病毒感染细胞产生的病变，包括多核巨细胞的组成 (Multinucleate giant cell formation)和具有生产病毒(箭头)及组成完整病毒颗位作用的包涵体（Inclusion body）病毒的工厂。
科学界进一步的观察，还发现到Omicron BA-2的基因结构确实是有很多特别之处：
1. BA-2病毒与BA-1病毒在“病毒刺突体，S Protein中共享有30个基因突变点（Mutations），这些突变点促使病毒容易入侵人体的表层细胞；大部分的突变点可协助病毒增加感染性，同时也可以让病毒逃避人抗体对病毒的监控。
图3：(图片来源：Europe PMC, Histopathology of virus infection of the lung)
2. BA-2另有21（8独有，13欠缺）独具的基因突变点，是BA-1所没有的。部分的突变点（尤其是返原了H69/V70蛋白质的基因点），协助BA-2隐藏在Delta病毒疫情中，默默地、静悄悄地行使感染人们的任务。
3. BA-2病毒的基因有一神秘的片段 (Cryptic sequence)，此神秘基因片段类似老鼠冠状病毒部分的基因。此种跨越人种到动物，病毒基因突变的片段，对人体的破坏是如何？是很值得严密关注的。有关此神秘基因片段的来源有此推测：存在于新冠肺炎病毒患者便的BA-1病毒，在阴沟里感染了躲在阴沟里本己被鼠类冠状病毒感染的老鼠；两种冠状病毒的基因（人与鼠冠状病毒）在大鼠体内重组、繁殖及经过突变后形成了BA-2病毒；BA-2病毒然后再度地传染到人体，科学界称此现象为“逆转人畜共患 (reversed zoonosis)”。根据这种推测，BA-2病毒的来源虽然是以BA-1为主，但有部分的基因（神秘的片段）是来自大鼠的冠状病毒。具有这种不寻常基因结构的BA-2病毒，对受感染者真正的影响，还有很多未知。BA-2是否只限于在临床上看似轻微症状而己，或者它会造成严重的慢性后遗症，正是科学界需要做进一步研究与探讨的。
4. 实验室的结果也发现，BA-2病毒对组织细胞的感染产生细胞溶合性的病变；病毒能够改变人细胞膜的透溶性，促使被感染的细胞溶合其邻近的正常细胞，形成“多核巨细胞Multinucleate giant cell”（图3），方便病毒能比较长期的隐藏在巨细胞中，不时刺激炎性细胞分子的分泌，潜在的对人的各器官有长期慢性的伤害。
Omicron BA-2 病毒在中国大规模的传播。
图片4：显示在中国2020 年1月份至2022 年4月份，每日的新冠肺炎病例（世界卫生组织数据）。
最初的新冠肺炎疫情（2019年12月至2020年3月）发生在中国武汉，是由原本的D614新冠肺炎病毒的感染而引起。当疫情达到最高潮时，受感染的人数每日在四五千名左右 (图4)；中国当局发起了全民接种疫苗，及严格社会管控措施；在多方的努力与民众配合下，武汉的新冠肺炎疫情只延蔓了三四个月就平静下来；此后延续了两年，疫情似乎是无声无息。可是，最近（2022年3月初）超强感染力的BA-2病毒出现在中国。BA-2突破了人们由接种疫苗对抗D614病毒抗体的防线，给中国突如其来的冲击，受感染的人数飙升到1万5000人以上（图4)。
据报道在中国有超过88%或者更多的人群，已完整的接种了D614灭活疫苗产生的抗体，除了对抗D614病毒的侵袭外，在这平静的两年来（2020年3月至2022年3月）一定程度上，可能也因为有D614的抗体的保护，可免受其他突变病毒（比如Alpha、Delta、Omicron BA-1）小规模的感染。但是两年来，抗拒新冠肺炎病毒（由接种D614疫苗所获取得）的抗体逐渐的消退，普遍人群因为没有接触到其他变种病毒，缺乏了抗病毒的自然免疫，面对突如其来恶劣BA-2病毒的侵击, 是很难避免疫情在全国的蔓延。
反观在中国以外的国家，疫苗是分配不均，管控也不严，各种新冠肺炎病毒的变种接二连三的出现；人们经历过不同变种病毒的洗礼后，自然的产生多样化的自然免疫，尤其是经历过Delta及Omicron BA-1 疫情风暴者，他们的自然免疫中的交叉反应抗体，相对上是可以抵抗BA-2病毒的。故此比较上，BA-2病毒对中国人民的伤害程度是会比对欧美国民的伤害程度更加的严重些。
出现两种基因重组病毒
最近使人忧虑的又有两种基因重组病毒的出现：
1. 德国、丹麦、荷兰同时发现了“XD”基因重组的突变病毒（图5A），此病毒是由BA-1病毒的S蛋白的基因，与Delta病毒的其他结构性基因重新组合的新突变种。XD新突变对人有潜在的威胁，是因为XD具有Omicron BA-1特强的感染力，也具有Delta病毒特别恶劣的杀伤力。
2. 在英国发现到“XE”基因重组的病毒变种。这变种病毒是由BA-1和 BA-2病毒的基因重组而成（图5B）。XE变种基因组合的特点：1. 具有Omicron BA-2 的S蛋白和其他结构性的蛋白基因。2. 具有Omicron BA-1 N端5非结构性蛋白基因的序列。XE变种病毒除了拥有BA-1及BA-2病毒的突变点之外，还有另外三个独具的突变点，是BA-1与BA-2所没有的。目前根据联合国卫生组织的报道，此XE变种的感染力度比BA-2的感染力更强上10%。
图5A：（网络图）图中的XD为Delta病毒的基因（绿色）与Omicron BA-1的基因（深紫色）重组而成的XD病毒。
图5B：（网络图）图片显示Omicron BA-1（深紫色）的基因与Omicron BA-2（浅紫色）的基因重组而成XE病毒。
结语
新冠肺炎疫情在这两三年来对人类造成严重的伤害,这是历史上少有严重的疫情，这不单单是流行病学、免疫科学的难题，主要的也是社会政治、人文经济、世界财富不均衡分配的问题。希望疫情能灭绝，主要的是如何解决在任何不同经济条件的国度里，人人都能够得到基本的医疗照顾和有机会获得疫苗的接种。目前疫苗的分配不平均，富有国家有过剩的疫苗供应，贫穷国家的人们很难有机会得到疫苗的接种。在非洲，得到疫苗接种的人数不到20%，人们没有得到疫苗产生抗体的保护，是新冠肺炎病毒无止境的繁殖及产生突变的最好机会。近期有许多突变病毒不间断的出现，威胁世界全人类，这些变种病毒似乎全部都是源自于很少有接种疫苗机会的地区，比如源自于印度，非常恶劣的Delta变种病毒；来自非洲Gamma病毒，及近期的Omicron BA-1, BA-2, BA-3等等变种，都是来自贫穷、缺乏抵抗病毒能力的国家人群。病毒在这些贫穷人群中生长、复制及突变，然后又不分人种，不分国界，随意的散播到全世界，感染全人类。那些来自贫穷国家的突变病毒，只要有机会，任何两种突变病毒能在同一个人体内繁殖，病毒基因重组的机会即能产生。例如新的基因重组病毒有：德国、荷兰、丹麦的XD病毒，及英国的XE病毒，这些在富有国家产生的基因重组病毒，都是因为来自印度及非洲变种病毒基因重组而产生的。
要控制病毒感染，清零疫情，阻止病毒蔓延的上策，就是需要人人接种疫苗。疫苗的分配要平均，提高全人类抗病毒的免疫功能才有机会阻止病毒的感染。只要病毒没有机会复制就没有机会产生突变，更没有可能有重组基因病毒的出现；疫情才能真正终止。
作者为加拿大华裔资深微生物医学博士
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